发热待查罕见病二2周期性中性粒细胞减

周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的血液疾病，其特征是反复发作的发热、口腔溃疡和反复严重中性粒细胞减少症导致的感染。

机制

血细胞的波动与骨髓细胞的波动产生相关。最近的遗传、分子和细胞研究表明，常染色体显性周期性中性粒细胞减少症和该疾病的散发病例是由于位于19p13.3染色体的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2）基因的突变引起的。这种酶在初级颗粒形成过程的早期在中性粒细胞前体中合成。目前推测，突变中性粒细胞弹性蛋白酶在细胞内异常发挥作用，加速前体细胞的凋亡，导致血细胞波动生成。

流行病学与临床表现

第一例周期性中性粒细胞减少症报告于年，患者为一名3个半月大的男孩，患有反复发热、真菌感染和严重的中性粒细胞减少症。年，再次报道了该患者的血细胞波动和复发性疾病的持续循环模式。对这种疾病认识的重要里程碑是在年认识到这是一种常染色体显性疾病，年发表了5个具有典型常染色体显性遗传的该疾病家族，年描述了对粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF)的治疗反应，年发现了作为分子机制的ELA2基因突变，年认识到了加速凋亡的细胞机制。

疑诊通常在1岁以下的儿童中，他们表现为反复发热，咽炎，口腔溃疡和淋巴结病，或反复蜂窝织炎。一些获得性周期性中性粒细胞减少症的成人病例已经被报道，具有相似的临床和血液学特征。通常口腔溃疡是深度和疼痛的，并且经常持续一周或更长时间。它们可能伴有疼痛的颈部淋巴结病。全身性淋巴结病并不常见。鼻窦炎、中耳炎、咽炎和支气管炎经常出现。蜂窝组织炎，尤其是手部和肛周区域的小伤口，经常发生。周期性中性粒细胞减少症患者还表现为急性腹膜炎，表现为腹肌紧张、肠梗阻和脓毒性休克。这种严重的感染往往是致命的。在这些患者中，结肠溃疡可能发生在中性粒细胞减少期，类似于患者的口腔溃疡，并且由于梭菌属物种和革兰氏阴性菌而导致菌血症。在反复发热、口腔溃疡和感染的这些时期之间，患者通常无症状，并且体格检查正常。

典型的周期性中性粒细胞减少症有中性粒细胞和单核细胞的波动，周期为21天。在中性粒细胞减少期，血液中性粒细胞水平在3至5天内降至低于0.2×/L。然后中性粒细胞计数通常增加到接近正常的下限，约为2×/L，并保持在大约这个水平直到下一个中性粒细胞减少期。在大多数但不是全部患者中，网织红细胞和血小板有可检测的波动；有些甚至还有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的波动。

周期性中性粒细胞减少症的诊断通常适用于不同严重程度的中性粒细胞减少症患者，其周期长度从14天到40天不等。在许多情况下，没有足够的数据来精确测量周期长度。在90%以上研究良好的患者中，周期长度非常接近21天，并且个体特异性的波动模式在许多年中保持相对恒定。

周期性中性粒细胞减少症可归因于骨髓中性粒细胞产生的周期性变化。每隔2-4天进行一次骨髓抽吸，显示出波动。在中性粒细胞减少症发作时，骨髓中没有有丝分裂后中性粒细胞，但通常有可识别的早期髓样前体。通常，很快恢复正常，在接下来的3到5天内会出现早幼粒细胞、骨髓细胞、骨髓间充质细胞和带状中性粒细胞。电子显微镜在中性粒细胞周期的所有阶段进行的研究表明，正在发育中的细胞具有凋亡细胞经典的膜泡化和核浓缩。还可以容易地看到含有退化细胞碎片的巨噬细胞。最近对髓样前体进行流式细胞分析的研究表明，与对照组相比，患者中膜联蛋白V染色细胞的数量增加，表明中性粒细胞前体的选择性凋亡死亡及其被骨髓巨噬细胞清除是导致这种疾病的主要细胞异常。骨髓还显示红细胞前体的波动变化，可能归因于红细胞生成素水平的变化和周期性中性粒细胞减少症的次要特征。

骨髓髓样细胞中的周期性波动首次表明，周期性中性粒细胞减少症的发生是由于细胞生产中定期反复出现中断。在周期的不同阶段使用体内注射氚化胸苷的研究支持了这一概念。在增殖阶段，胸苷的掺入是正常的，而在中性粒细胞减少症发作时，注射的胸苷很少掺入血液中性粒细胞中。对集落形成细胞的体外研究表明，粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)和红细胞集落形成细胞(CFU-E)存在于周期的所有阶段，尽管这些细胞对生长因子的反应性通常低于正常水平。一些研究表明，各种类型的集落形成细胞的波动周期与血液中性粒细胞相同。

周期性中性粒细胞减少症患者生长发育正常。他们没有相关的先天性异常，也没有髓样或其他恶性肿瘤的公认风险。复发性口腔溃疡和牙龈炎是慢性的，通常会导致蛀牙加速。年轻人随后需要拔牙。败血症和由菌血症引起的死亡并不常见，但它们是患者及其父母恐惧和担忧的来源。这种经常性的感染导致学校表现不佳，对患者的工作、社会和心理状态产生终身影响。患有周期性中性粒细胞减少症的妇女自然流产率增加，约50%的孩子将患有周期性中性粒细胞减少症。对男性生育能力没有公认的影响。

治疗

在获得造血生长因子之前，对周期性中性粒细胞减少症没有可预测的有效治疗。脾切除术、雄激素、糖皮质激素和锂被使用，但总体上不是有效的治疗方法。大多数患者在中性粒细胞减少期用间歇性抗生素治疗发热和感染迹象。

重组人粒细胞集落刺激因子的出现极大地改变了周期性中性粒细胞减少症的治疗。G-CSF可有效治疗周期性中性粒细胞减少症，通常剂量为1至5μg/kg/d（中位剂量为2.5μg/kg/d）。长期、每日或隔日给药可减少发热、口腔溃疡和其他与该疾病相关的炎症事件。无论是否用G-CSF治疗，白血病转化都不是周期性中性粒细胞减少症的公认风险。

解读文献

DaleDC,BolyardAA,AprikyanA.Cyclicneutropenia.SeminHematol.;39(2):89-94.doi:10./shem..

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

转载请注明：http://www.shiningstudio.net/jxzey/8493.html