中耳神经内分泌性腺瘤的个性化手术方案选择

中华耳科学杂志,年18卷6期

中耳神经内分泌性腺瘤的个性化手术方案选择

谢冰斌张少容戴春富刘月辉

中耳腺瘤/类癌是一种极罕见的具有上皮和神经内分泌分化的中耳原发肿瘤，占所有中耳肿瘤不到2%。它由Hyams和Michael[1]于年首次报道命名，并于年由Murphy等[2]进行了更详尽的描述。由于这类肿瘤同时具备神经内分泌特性和腺样组织学特性，目前存在各种命名，如中耳腺瘤，中耳类癌，中耳腺瘤/类癌，中耳神经内分泌性腺瘤（middleearadenomatousneuroendocrineturmor,MEANTs）等[3-7]。

MEANTs临床表现不具特异性，缺乏统一诊断标准。多数MEANTs患者可出现后鼓室肿物和传导性聋，耳闷、耳鸣、耳痛、耳道流脓及面瘫等[4]，确诊主要依靠病理结果[8]。迄今报道的例MEANTs病例[4,9]，大部分都是个案报道或诊疗经验分享，缺乏对这类疾病临床特点、治疗效果、肿瘤组织形态学和肿瘤免疫等方面大样本全面深入的研究。在多数情况下，MEANTs表现为局部生长缓慢的惰性特点，组织学表现为良性，其主要治疗手段为手术治疗。然而，也有具侵袭性的MEANTs案例，这类患者肿瘤可能出现局部复发，颈部淋巴结或远处转移，最终导致患者死亡[4]。目前关于MEANTs的手术方案仍然缺乏普遍适用的标准术式。

我们通过对MEANTs诊治经验的总结和对此类疾病相关文献的复习，讨论MEANTs的治疗策略及治疗后随访，以探讨对不同分期的MEANTs采取合理的个性化手术治疗方案。

1资料和方法

1.1临床资料

回顾性分析医院耳鼻咽喉头颈外科和复旦大医院年7月-年12月收治的经病理证实的中耳神经内分泌性腺瘤（MEANTs）患者共6例。所有资料均采集于患者住院病历和随访结果，包括临床症状、肿瘤范围、前期治疗，手术方式和术中所见、病理诊断、随访间期、复发情况和生存情况等。随访及资料采集截止时间为年7月。

所有患者术前均行纯音听阈检测评估患耳听力状况。MEANTs肿瘤分期采用Marinelli等提供的TNMS分期系统[9]。即T1：肿瘤局限于中耳腔但未包裹或粘附于听骨链；T2期分为三个亚型：T2a：肿瘤充满中耳腔并包绕听骨链，但不伴听骨链破坏；T2b：在T2b的基础上伴乳突侵犯；T2c：在T2a和/T2b的基础上伴鼓膜破坏，肿瘤突入外耳道；T3：肿瘤粘附于重要的神经血管性结构，如岩骨内颈内动脉，面神经，乙状窦和硬脑膜等；T4：肿瘤突破硬脑膜侵犯至颅内。根据是否存在颈部淋巴结转移和远处转移定义为N0，N1或M0，M1。根据是否存在分泌性特点定义为S分期。根据肿瘤的TNMS分期选择不同的手术方式，包括完壁式乳突根治，乳突切开+鼓室成形术，颞骨侧切除术和/或腮腺浅切除等。

1.2患者一般情况及临床表现

本研究中分析的6例患者均经病理证实为MEANTs。其中2例患者为初诊即诊断为原发性MEANTs，3例患者为在外院手术后仍有残余病灶再次手术证实为MEANTs患者，还有1例患者是误诊为慢性化脓性中耳炎，术后病理提示为MEANTs。患者的一般情况和临床表现详见表1，表2。其中4例患者为男性，2例患者为女性（男：女为2：1），平均年龄为43.5岁（30-61岁）。所有患者均表现为进行性传导性聋或混合性聋，没有患者表现为突发性聋。患者纯音听阈测得平均言语频率（0.5,1,2,4kHz）听阈气导为47.7dBHL，骨导为23.3dBHL。其他症状为耳闷塞感(83.3%)，耳鸣(66.7%)和耳道溢液(33.3%)。所有患者均无类癌综合症相关症状，无耳道疼痛、耳道流血性分泌物，面瘫或眩晕等症状。

病例1：耳内镜检查为鼓膜紧张部近后下象限小穿孔，鼓室内肉芽样肿物及粘脓性分泌物。患者术前CT提示乳突气化良好，乳突气房及鼓室内可见软组织密度影，听骨链被病变包裹但未见骨质破坏。这例患者术前被误诊为慢性化脓性中耳炎，施以完壁式乳突根治术并鼓室成形术（PORP重建听骨链）。术中见肉芽样病变组织仅局限于上鼓室、锤砧关节深面。术后病理证实为MEANTs，肿瘤分期为T1N0M0(表3)。

病例2和病例3：耳内镜检查可见鼓膜内侧灰白色无搏动性肿物向外膨隆，未见鼓膜穿孔。颞骨CT和MRI检查表现为中、下鼓室肿物，包裹听骨链(病例3,图1A)。病例2本医院行鼓室探查及中耳活检，病理为MEANTs，本次施以完壁式乳突根治术并鼓室成形（PORP重建听骨链），术中见病变集中于上鼓室及锤砧关节深面，听骨链未被肿瘤包裹。病例3病变主要局限于中、下鼓室，被施以鼓室探查并鼓室内病变切除术，听骨链完整未累及。两例患者术后病理均为MEANTs，切缘为阴性，肿瘤分期为T1N0M0(表3)。

病例4，5，6耳内镜检查均表现为粉红色无搏动性肿物自鼓室突入外耳道，表面可见血管增生(病例6，图2D)。颞骨CT和MRI增强扫描提示病变主要位于鼓室及外耳道，听骨链被肿物包裹伴部分骨质吸收破坏(病例6,图3B；病例4,图4C)。病例5，6术前病理证实为MEANTs，肿瘤分期为T2cN0M0，手术方式为颞骨侧切除术（LTBR），腹壁脂肪填塞术腔并封闭外耳道。病例4医院病理为腺样囊性癌，因此施以LTBR并腮腺浅叶切除，然而术后病理证实为MEANTs，肿瘤分期为T2cN0M0。6例患者术后免疫组化染色结果见表4，所有患者术后均未辅以放化疗。

所有患者术后均在术后3个月和6个月返院复查一次，半年后每隔6到12个月返院复查一次。病例3在随访的第38个月发现有局部复发(图1a)。因此进行了二次手术，手术方式为完壁式乳突根治术并鼓室成形术，在继续随访的60个月内未发现肿瘤复发迹象。所有患者平均随访时间为75.7个月（25-个月），其他患者在随访期间内均未发现肿瘤复发迹象。

3讨论

类癌/腺瘤被认为是起源于原始前体细胞或神经嵴细胞的具有上皮和神经内分泌分化特点的良性肿瘤，最常见于胃肠道类癌（73.7%）和支气管肺类癌（25.1%）[10]。发生于头颈部的类癌/腺瘤极其少见，而MEANTs则更为罕见。

本研究中，MEANTs诊断的中位年龄为43.5岁(30-61岁),男女比例为2:1，与文献报道相吻合，无性别差异[4]。患者临床症状无特异性，与慢性化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤、颞骨副神经节瘤等很相似，包括渐进性传导性聋或混合性聋(%)，耳胀闷感(83.3%)，耳鸣(66.7%)和耳道流脓(33.3%)(表2)，极易被误诊。虽然影像学不能确诊MEANTs，但颞骨薄层CT和MRI增强扫描能够为临床诊断及术前评估病变位置和范围、预估肿瘤分期提供有价值的信息，并帮助制订合理的手术方案。

MEANTs在形态学表现不具特异性，免疫组化可将MEANTs与副神经节瘤等其他神经内分泌肿瘤相鉴别。典型的MEANTs可表现为CK、Vim和Chromogranin阳性，少数还表现为NSE、Syn、Serotonin和S-阳性[11]。在本研究中，所有患者均表现出CK、Syn和Vim阳性，少数病人表现为CK8、NSE、CD56和Ki-67(≤1%或20%)阳性。除了病例3以外，所有患者S-均为阴性(表4)。最近，胰岛素瘤样相关蛋白1被证实在诊断MEANTs方面具有高度敏感性和特异性，是诊断头颈肿瘤是否具有神经内分泌分化的一线标记蛋白[12]。尽管如此，免疫组化结果与MEANTs肿瘤生物学行为（如肿瘤复发、侵袭性和转移性等）之间的内在联系仍未明确。尽管入选病例当中表现为阳性的Syn、Vim、NSE和CD56均为神经内分泌标记物，但却无一例患者具有神经内分泌肿瘤特征性全身损害，这与张桐等的报道相吻合[8]。

虽然MEANTs长期以来被认为是一种惰性、低侵袭性的良性肿瘤，很少出现远处转移，但其局部复发率可达22%，平均发生在治疗后的11年左右[5]。也有大约9%的患者发展为区域性或远处转移，大多转移至腮腺淋巴结、颈淋巴结、肝脏和骨[5,13-16]。极少数患者可出现面瘫，这很可能与神经受压有关而不是神经侵犯导致[6]。局部复发通常是由于肿瘤切除不彻底、肿瘤残留所致[5]，因此制定恰当的个性化手术方案非常重要。我们认为手术彻底切除肿瘤是主要的治疗手段，手术方式的选择应根据肿瘤侵及范围和TNM分期而定。本研究有3例肿瘤分期为T1N0M0的患者接受了完壁式乳突根治并鼓室成形术。另外3例肿瘤分期为T2cN0M0的患者接受颞骨侧切除术，术后未行放化疗。所有患者在随访过程中均未出现肿瘤复发或远处转移。

迄今，关于MEANTs的治疗缺乏统一标准，多种手术方案曾被采用过。其中包括外耳道肿物切除、经耳道或耳后入路鼓室探查、乳突切开、完壁式或开放式乳突根治并鼓室成形、颞骨侧切除、颞骨次全切及岩骨次全切除术等[4,5,17,18]。Ramsey[5]等报道了一批MEANTs患者，认为鼓室探查术治疗后的局部复发率可达29%，而乳突根治术后的局部复发率为10%。最近，Marinelli等[9]提出了MEANTs肿瘤的T/N/M/S分期系统，并认为患者仅行肿瘤全切除（即肉眼无肿瘤残留），不管采用何种术式，T1期的MEANTs均不出现局部复发；而T2期的MEANTs患者局部复发率可达37%；T3期MEANTs局部复发率达57%；单纯行肿瘤全切除术的局部总体复发率为64%。

MEANTs的治疗不推荐肿瘤局部切除或鼓室探查术，这类手术方式难以确保肿瘤彻底切除，特别是当听骨链被肿瘤侵蚀或包裹的情况下。根据Marinelli[9]等提出的TNMS肿瘤分期系统，我们建议对T1,T2a和T2b期的患者实施完壁式乳突根治并鼓室成形术。对T2c和T3期的患者建议采用颞骨侧切除术，T4期患者建议根据临近重要结构如面神经，颈内动脉等是否受累而决定采用颞骨次全切除术或岩骨次全切除术，甚至颞骨全切除术。如果患者伴有颈淋巴结转移或腮腺局部转移，可予以颈淋巴结清扫和腮腺浅叶或全切除术。

MEANTs患者很容易伴听骨链受侵蚀，对听骨链的处理至关重要，与术后局部复发与否密切相关。本组病例中仅有的一例因其听骨链完整，且肉眼所见未被肿瘤侵蚀的患者在手术中未处理听骨链，在初次治疗后随访的38个月发现局部复发。因此我们推荐常规处理听骨链。Torske等[6]总结病例分析认为听骨链完整而未对听骨链进行处理的患者局部复发率明显增加。这个结论与Saliba和Evrard[11]的结论相吻合，他们报道所有复发患者手术相对保守，术中均保留了完整听骨链。对于伴有远处转移或肿瘤表现明显侵袭性，且手术不能够彻底切除肿瘤的患者，应当采用手术切除后辅以放化疗等综合治疗[5,16,19]。

4结论

手术彻底切除是治疗MEANTs的重要手段，不推荐对任何TNM分期的MEANTs患者采用单纯的肿物切除或鼓室探查手术。对T1,T2a和T2b期的患者建议实施完壁式乳突根治并鼓室成形术，听骨链处理可作为常规操作。对T2c和T3期的患者建议采用颞骨侧切除术，T4期患者建议采用颞骨次全切除术或岩骨次全切除术，甚至颞骨全切除术。术后长时期随访非常必要。

5致谢

感谢复旦大医院戴春富教授提供部分病例并对文章的撰写进行指导和修改。鉴于戴春富教授对本文成文的重要贡献，我们一致同意邀请戴春富教授作为本文的共同通讯作者。

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